Avblekbar skimmel är en vanlig färgvariant i många hästraser och är den vanligaste orsaken till att många hästar är helt vita. Hur snabbt en skimmel tappar färgen, och om den löper en förhöjd risk att drabbas av melanom, beror på hur många kopior de har av en liten duplicerad DNA-sekvens i en enda gen. Det visar en ny studie som publicerats i Nature Communications och letts av forskare vid Uppsala universitet och SLU.

Skimmelföl har ingen avvikande färgteckning när de föds, men redan under det första året börjar de att bli gråhåriga och de allra flesta blir till slut helt vita. Många skimmelhästar utvecklar på äldre dagar melanom, som oftast är godartade men i vissa fall utvecklas till en malign form. Skimmelmelanomen uppkommer inte på grund av att dessa hästar är känsliga för UV-strålning, som är en viktig riskfaktor för melanom hos människor. Skimmelmutationen påverkar inte hudens pigmentering som är kolsvart, utan det är något med denna mutation som gör att bäraren har en väsentligt förhöjd risk att utveckla hudtumörer.

– I en tidigare studie kunde vi visa att skimmelfärgen är kopplad till en duplicering av en liten bit (4600 baspar) i en gen som kodar för proteinet Syntaxin 17, förklarar Leif Andersson från Uppsala universitet, som även har lett den nya studien.

– Vi kunde också visa att den duplicerade sekvensen är en gensekvens som reglerar aktiviteten både i genen för Syntaxin 17 och den närliggande genen NR4A3.

Det verkar också finnas en sorts tröskeleffekt som gör att G3-varianten med tre kopior verkar krävas för att vi ska se en ökad risk för melanom.

Tre olika genvarianter

– I vår nya studie visar vi att det finns tre olika genvarianter av skimmelanlaget hos hästar med avseende på den duplicerade DNA-sekvensen: G1 har en kopia och dessa hästar blir inte gråhåriga (vild-typ); G2 har två kopior och är kopplad till långsam avblekning, grå färg hos äldre hästar och ingen förhöjd risk att utveckla melanom; G3 har tre kopior och är kopplad till snabb avblekning, vit färg hos äldre hästar och en kraftigt förhöjd risk att utveckla melanom, förklarar Carl-Johan Rubin från Uppsala universitet, artikelns första-författare.

Hästar har två kopior av varje kromosom och kan därför bära 2, 3, 4, 5 eller 6 kopior av den duplicerade sekvensen beroende på vilken kombination av varianterna G1, G2 och G3 de har.

Tröskeleffekt krävs

– Det är häpnadsväckande hur mycket det totala kopieantalet betyder, både för hur snabbt avblekningen går och för risken att utveckla melanom, påpekar Madeleine Beckman från Svenska Connemarasällskapet, som är medförfattare.

– Det verkar också finnas en sorts tröskeleffekt som gör att G3-varianten med tre kopior verkar krävas för att vi ska se en ökad risk för melanom.

Upptäckten att det finns två olika genvarianter, G2 och G3, som påverkar färgteckningen på tydligt skilda sätt, baseras på data från två helt olika hästraser, Connemara-ponnyer från Sverige och Japanska fullblod.

“Det finns dock en gåta som fortfarande inte är löst, men som vi hoppas kunna besvara i framtiden.

– En särskilt spännande upptäckt var att vi kunde visa att G2-varianten hos de japanska hästarna har uppkommit nyligen via en mutation i en G3-variant. G3-varianten har helt enkelt tappat en kopia av den duplicerade sekvensen, vilket illustrerar den genetiska instabilitet som råder då en identisk DNA-sekvens finns i flera kopior på en kromosom, säger Leif Andersson.

I denna studie presenterar författarna genetiska data på 1400 hästar från 78 raser. De fann G3-varianten som är kopplad till vit färg i inte mindre än 62 raser och G2-varianten kopplad till grå färg i endast åtta olika raser.

Kan erbjuda genetiskt test

–Det är troligt att det har varit en mycket stark selektion för G3-varianten på grund av vår fascination över skönheten hos dessa vita hästar, menar Gabriella Lindgren från SLU, som planerade studien tillsammans med Leif Andersson.

– Nu kan vi också erbjuda ett genetiskt test som visar vilken typ av skimmelanlag en häst har och om den löper förhöjd risk att utveckla melanom senare i livet.

Olöst gåta

– Det finns dock en gåta som fortfarande inte är löst, men som vi hoppas kunna besvara i framtiden. Det är den specifika molekylära mekanism som gör att pigmentceller med ökad aktivitet i genen för Syntaxin 17 och/eller NR4A3 orsakar en förlust av hårpigmentering och samtidigt en ökad risk att utveckla melanom. Om vi kan lösa den gåtan så har det generell betydelse för förståelsen av hur tumörer uppkommer, och kunskapen skulle kunna leda till utveckling av terapi för att motverka uppkomsten av melanom hos dessa hästar, eller behandling av tumörerna när de uppkommit, avslutar Leif Andersson.

Den vetenskapliga artikeln

Rubin C-J, Hodge M, Naboulsi R, Beckman M, Bellone RR, Kallenberg A, J’Usrey S, Ohmura H, Seki K, Ohnuma A, Davis BW, Tozaki T, Lindgren G, Andersson L. (2024) An intronic copy number variation in Syntaxin 17 determines speed of greying and melanoma incidence in Grey horses. Nature Communications 15:7510. Läs studien – Klicka här:

Källa: SLU